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监管层与学术界携手,BPA安全性获官方认可——访美国化学理事会聚碳酸酯双酚A全球联盟执行理事Steven Hentges博士
2018年23期 发行日期:2018-11-30作者:■ 魏坤

9月28日,美国国家毒理学计划(NTP)发布了题为《CLARITY-BPA核心研究—延伸剂量范围下大鼠围产期及慢性毒性研究》的报告,阐述了CLARITY-BPA(Consortium Linking Academic and Regulatory Insights on BPA Toxicity)的研究(以下简称CLARITY项目)中核心研究的成果。该研究是迄今为止关于双酚A(BPA)安全性最大规模的研究,受到学术界和政府监管机构的关注。近日,美国化学理事会聚碳酸酯双酚A全球联盟执行理事Steven Hentges博士就CLARITY-BPA项目的最新进展以及核心研究的结果接受了本刊记者的专访。


弥合分歧与争议,树立协同研究典范

  【CCN】在CLARITY项目之前,BPA的安全性一直存在争议,欧美等国家及地区的政府机构和学术团体对此进行了大量研究。这些研究针对BPA安全性的哪些方面?得出了怎样的结论?

  【Steven】多年来,学术界和政府监管机构都开展了一系列针对BPA的安全性研究。在CLARITY项目之前,美国政府机构就已经开展了20多项相关研究,这些研究称为监管性研究,均按照统一的规范实施,针对性强,结果可靠且一致:“消费者能够接触的BPA量(暴露)非常低,且BPA进入人体后可有效代谢并很快从体内排出;对于通常的人体暴露水平,BPA不会对健康产生影响。”这些结论对监管具有指导意义。相比监管性研究,学术界开展的一般是针对BPA的探索性研究,其规模小,且未执行统一的研究规范,结果多样且不一致。我们通常在媒体中见到的关于BPA研究的报道多属于此类。美国食品药品监督管理局(FDA)定期对所有相关研究(监管性研究和学术性研究)开展审查并连续得出结论:“当前BPA的授权用途是安全的”。
  探索性研究与监管性研究就BPA安全性的一些关键性问题一直存在争论。争论的内容横跨多个科学领域,例如低剂量下是否会危及健康?是否具有非单调剂量反应?有无内分泌干扰性?发育期暴露是否会在后期出现健康效应等。

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    【CCN】9月发布的这份报告给出了详细的实验数据以证明BPA在通常情况下所接触到的剂量不会危害人体健康。请问CLARITY项目设立的背景是什么?具有怎样的意义?
  【Steven】尽管美国政府机构此前已开展了多个相关研究(药代动力学、亚慢性毒性)并认定双酚A是安全的,但为解决前述的分歧和争议,也为法规决策提供依据,2010年美国三大政府机构国立环境健康科学研究所(NIEHS)、国家毒理学规划(NTP)、美国FDA联合14位学术界的研究人员共同发起了CLARITY-BPA项目,对BPA暴露的潜在健康影响展开全方位的研究。该项目耗资数百万美元,由NTP、NIEHS、NCTR的科学家及学术研究机构的研究人员共同组成的指导委员会监督执行,外部的科学小组为其提供总体规划指导,并就项目管理和研究方法提出意见和建议。
  CLARITY项目由两个关键部分组成:FDA(NCTR)开展的核心研究(监管性研究)和项目资助的学术研究机构(大学)开展的探索性研究。两者通过CLARITY项目有机结合,为探索性研究和监管性研究架起桥梁,堪称协同研究的典范。
科学严密的设计,权威性与科学性的结合体
  【CCN】您所提到监管性研究具体是指什么?其与探索性研究有哪些显著区别?
  【Steven】尽管近年来针对“BPA安全性”的研究有很多,但大多数研究对真正理解BPA安全性没有多大价值,其结果也备受争议。监管性研究属于导则性研究,由政府及行业的研究人员开展,实验范围大,遵守良好实验室规范(GLP)原则,尽管研究的数量相对较少,但其结论总体上是一致的(可重复性高)。而探索性研究多由学术界研究人员开展,其通常采用多种动物模型,研究多个终点,得到的结论也不尽一致(可重复性不高,甚至相左)。
  CLARITY项目将两者有机结合,采用相同来源的实验动物或组织及受试条件开展协同研究。两者区别在于核心研究严格遵照导则开展来验证BPA是否会引起导则中规定的效应或影响,而探索性研究是为了探索是否存在导则以外的效应或影响。

  【CCN】CLARITY项目澄清了关于BPA毒性的相关疑惑,受到学术界和监管机构的关注。该项目与之前BPA的安全性研究相比,有哪些先进性?
  【Steven】尽管美国FDA持一贯的立场认为BPA是安全。但近年来,由于争议的存在及对可能的风险的担忧,一些国家的法规限制了BPA相关制品在婴幼儿产品如奶瓶中的使用。为从根本上解决存在的争议和不确定性,CLARITY项目的研究设计上有以下特点:
  首先,这项研究从母鼠孕期开始到分娩,然后仔鼠出生后至断乳直至出生后一年或两年,涵盖了生命周期的各阶段,是有史以来针对BPA开展的最大和最全面的研究。其次,CLARITY项目研究的剂量范围针对低剂量,即人体通常暴露的BPA的含量范围。再次,CLARITY项目两部分研究都采用了相同的实验动物和受试条件:实验动物均来自美国FDA下属的国家毒理学研究中心(NCTR)并统一饲养和开展BPA受试。最后,探索性研究的14位学术研究人员得到实验动物或组织为盲样,即研究人员不知道动物是否经过BPA暴露以及暴露剂量大小,以降低可能的偏倚。
  此外,研究的规模对于研究的可靠性至关重要。小规模的研究无法满足研究目标的需要,结果一致性不高且不可靠。而CLARITY核心研究的每个试验组别均采用了40~50只实验动物,且动物饲养和受试条件均严格控制,保证了结果的可靠性。
  
  【CCN】探索性研究目前进展的情况如何?
  【Steven】探索性研究由NIEHS资助,共设立了13个子项目,由14位来自美国各大学研究人员实施。探索性研究项目测试的健康终点比较宽泛,比如基因影响、心血管疾病、肥胖及行为影响等,但使用的对照组和BPA暴露组的实验动物或组织与核心研究相同。从研究开始至今的5年时间里,CLARITY项目的学术性研究已有5个子项目对外公布了研究成果,其他子项目的研究结果虽未公开发表,但其原始数据均已随核心研究报告对外公布。任何人都能从NTP官方网站下载和分析。
解决了关键问题,BPA安全性再次得到确认
  【CCN】请您具体介绍一下,研究重点关注的几个问题是否已经通过CLARITY项目给予很好的解决?
  【Steven】根据核心研究的结果,我们可以对BPA毒理学的几个关键点进行评估。第一,在生命早期暴露BPA,特别是在敏感的发育阶段,是否会在生命后期才会产生健康影响?CLARITY研究的实验动物(母鼠)从孕期开始,然后仔鼠出生后至断乳一直在受试BPA,而在出生一年期或两年期内并未产生健康影响。第二,低剂量BPA,特别是在实际的人体暴露范围内是否会引起健康影响?这种剂量与健康效应之间的关系,科学上称为“非单调剂量-反应”(NMDR)现象。针对这一问题,核心研究设定了非常广泛的5个BPA剂量组,从接近人体实际暴露水平的低剂量到超过25万倍的剂量。假如BPA存在NMDR现象,在如此宽的剂量范围应该能够观察到,而研究结果并不支持该现象的存在。第三,BPA具有一定的内分泌活性,但是否会具有内分泌干扰性呢?两者的区别在于内分泌活性作用是否产生直接的健康影响,很多天然物质都具有内分泌活性,但不能就此直接认定为内分泌干扰物质。针对这一问题,研究者将两组动物受试于已知雌激素化合物(乙炔雌二醇),用于验证实验动物对雌激素的敏感性,结果显示动物对乙炔雌二醇敏感,而BPA受试组却并未引发类似的雌激素效应。这样,通过CLARITY项目,争论的几个关键性问题得到了很好的解决。

  【CCN】目前为止,CLARITY项目有哪些已对外公布的数据和结论?
  【Steven】2018年2月,核心研究报告草案对外发布。同时,美国FDA也发布声明:“人体在终生暴露的情况下,BPA也几乎不可能影响健康。核心研究结果继续支持FDA之前的结论‘目前BPA的授权用途对消费者是安全的’”。4月,由6位独立的科学家组成的评议小组对核心研究草案中的研究成果进行了同行评议,核心研究的结果得到同行评议专家认可。NTP和美国FDA根据专家建议对研究成果的几处解释进行修订,9月28日核心研究报告正式发布,同时对外发布的还有探索性研究的所有原始数据。正如实施该研究的美国FDA科学家所说“以研究报告作者的判断,对于两年期的CLARITY-BPA毒理学核心研究,BPA并未引起清晰、生物学上合理的有害效应,尤其是对低于25000μg BPA/kg 体重每天的剂量来说”。
  此外,已发布的5个学术性研究的结论与政府支持性核心研究报告保持一致。NTP将把核心研究和探索性研究的成果进行整合,最终结论预计于2019年一季度正式公布。
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    面对探索性研究与监管性研究间持续存在的争议,美国政府机构开展了CLARITY项目,由争议双方协同开展大范围宽剂量的BPA终生暴露的慢性毒性协同研究,为弥合争议和双方的分歧,解决存在的问题和不确定性架起了桥梁。核心研究的结论是非常明确的:在人体可能接触到的水平下,BPA不影响健康。加之在此之前已开展的动物、人体志愿者的BPA代谢研究、亚慢性的毒性研究,美国政府机构已开展的20余项针对BPA安全性的监管性研究均一致认定BPA是安全的。




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